Лечение витилиго с помощью аппарата Multiclear
Отмечена связь витилиго с некоторыми заболеваниями, в развитии которых особое значение имеют патологические изменения в иммунной системе: псориаз, гнездная алопеция, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит. Эффективность применения иммуносупрессивной терапии с использованием системных и топических глюкокортикостероидов подтверждает участие иммунных механизмов в патогенезе витилиго.
Научные факты последних десятилетий свидетельствуют о важности иммунных нарушений в патогенезе витилиго. В настоящее время накоплен достаточный опыт изучения роли иммунологических изменений в патогенезе витилиго. Данные научных исследований противоречивы, однако их результаты позволяют предполагать непосредственное участие неспецифического клеточного звена иммунитета в патогенезе витилиго. Косвенные признаки также свидетельствуют о том, что развитие депигментации может быть обусловлено гибелью меланоцитов на фоне изначального повышения количества и активности внутриэпидермальных макрофагов, активизации белков системы комплемента как результата патологического изменения реактивности организма. В то же время усиленная миграция макрофагов в очаги депигментации может быть вторичной, и обусловлена гибелью меланинпродуцирующих клеток под воздействием какого-либо другого повреждающего агента. Однако пока эти гипотезы не подтверждены.
Несмотря на данные, свидетельствующие об активизации как антигенспецифического, так и неспецифического звеньев иммунной системы, не было обнаружено убедительных гистологических признаков воспаления в очагах витилиго. В эпидермисе выявляются лишь дистрофические изменения, увеличение межклеточных промежутков, уменьшение количества отростков на меланоцитах. В дерме определяются структурные изменения отдельных коллагеновых волокон, некоторое расширение сосудов с периваскулярными скоплениями фибробластов и гистиоцитов.
Таким образом, результаты научных исследований, направленных на изучение роли гуморального иммунитета в патогенезе витилиго, весьма противоречивы и не дают однозначных ответов на поставленные вопросы. На основании полученных данных разрабатываются научные теории. Одна из них заключается в том, что антимеланоцитарные IgG аутоантитела индуцируют экспрессию HLA-DR и ICAM-l на мембранах меланоцитов, а также высвобождение интерлейкина-8 (ИЛ-8). Эти изменения могут вызывать антигенпрезентирующую активность клеток и потенцировать антигенспецифическую активацию эффекторных клеток, результатом которых является гибель меланоцитов.
Выявляемые у больных витилиго антитела и признаки неспецифической воспалительной реакции не обладают специфическим повреждающим действием в отношении меланоцитов и кератиноцитов, и, скорее всего, являются вторичным следствием разрушения кератиноцитов и мела-ноцитов. Тем не менее, как показали экспериментальные исследования in vitro, некоторые антитела, выделенные из сыворотки больных витилиго, обладают цитотоксической активностью.
Однако, учитывая очень низкий титр и невысокую частоту выявления антител к меланоцитарным антигенам, считают, что они не играют существенной роли в развитии депигментации. Сейчас в центре внимания исследователей — изучение меланоцитспецифичных цитотоксических иммунных реакций с участием Т-лимфоцитов и их роли в разрушении меланоцитов. Результаты последних научных исследований свидетельствуют о превалирующей роли клеточного звена иммунитета, в частности Т-лимфоцитов, в патогенезе витилиго.
Условия и результаты исследования
Целью нашего исследования было изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных витилиго и его динамика под влиянием селективной фототерапии аппаратом Multiclear, а также корреляция между эффективностью лечения и степенью нарушений иммунитета.
С целью изучения состояния клеточного и гуморального иммунитета при витилиго мы провели иммунологическое обследование 114 больных от 4 до 65 лет, в том числе 25 детей 4-14 лет. Распространенные формы витилиго диагностированы у 76 больных, локализованные формы — у 38. Отмечена давность заболевания: до 3 лет — у 58 больных, более 3 лет — у 56.
Согласно результатам исследования, у больных витилиго имеются выраженные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также опсонофагоцитарной системы. Полученные данные свидетельствуют о некоторой недостаточности иммунной системы, что не зависит от возраста пациентов, формы заболевания и его длительности. Так, выявили достоверное снижение абсолютного количества лимфоцитов, абсолютного и относительного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), абсолютного и относительного количества Т-хелперов (CD4), абсолютного и относительного содержания Т-киллеров (CD8), достоверное снижение относительного количества натуральных киллеров (CD 16+). Показатели активности опсонофагоцитарной системы, определяемой по значениям спонтанной и стимулированной хемилюминесценции, индексу стимуляции и коэффициенту опсонической активности сыворотки (КОА), у больных витилиго также были достоверно снижены по сравнению с таковыми у практически здоровых лиц.
Полученные нами результаты изучения иммунологического статуса не позволяют однозначно судить о причинах его изменения, а также о роли этих изменений в патологическом процессе при витилиго. Как показывают многочисленные исследования последних десятилетий, иммунокомпетентные клетки активно участвуют в развитии витилиго, что придает этой патологии характер вялотекущего воспалительного процесса. Кроме того, в развитии витилиго непосредственно участвуют активированные Т-лимфоциты, вследствие чего возникает патологическая продукция цитокинов. Возможно, иммунологические изменения при витилиго имеют иммуногенетическую предрасположенность. Многие исследователи рассматривают иммунологические изменения, сопутствующие витилиго, как проявления воспалительного процесса, лежащего в основе заболевания.
С целью изучения состояния регуляторных иммунных факторов при витилиго, а также с учетом выявленных изменений иммунологического статуса были обследованы 57 больных от 13 до 42 лет, в том числе 14 подростков 13-15 лет. Распространенные формы витилиго диагностированы у 24 больных, локализованные — у 23, из них болели менее 3 лет — 18 пациентов, более 3 лет — 39.
Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц обоего пола в возрасте от 10 до 49 лет.
Согласно результатам иммунологических исследований, у больных витилиго достоверно повышено содержание ИЛ-1 и ИЛ-4 в сыворотке крови по сравнению с таковыми показателями у практически здоровых лиц (1149,41±761,1 против 475+90, р<0,001 и 14,7+5,1 против 10+3,5, р<0,05 соответственно). Отмечалось также достоверное увеличение содержания в сыворотке ФНО-а по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля (9,1±6,1 против 1,25±0,75, р<0,001).
Одной из причин снижения количества Т-лимфоцитов в периферической крови может быть нарушение иммунологической толерантности, т. е. состояния ареактивности в отношении того или иного антигена. Бесперебойная работа механизмов толерантности необходима для предупреждения развития воспалительных реакций в ответ на многие потенциально безвредные антигены, с которыми контактирует организм, в том числе и аутоантигены. Развитие толерантности осуществляется двумя путями: центральным и периферическим. Центральная толерантность формируется в тимусе на стадии формирования Т-клеток и их дифференцировки. Наша задача — изучение периферической или посттимической толерантности к собственным антигенам. Потенциально аутоагрессивные Т-лимфоциты подвергаются делеции в тимусе. Но поскольку в тимусе экспрессируются не все антигены организма и не все эпитопы аутоантигенов обладают достаточной аффинностью для формирования комплексов с главным комплексом гистосовместимости, создающим условия для делеции Т-клеток, то часть аутоагрессивных Т-лимфоцитов может избежать делеции. Существует несколько механизмов предотвращения аутоагрессии со стороны Т-клеток, из них выделяют гибель Т-клеток и иммунное отклонение, или иммуносупрессию.
Периферическую гибель Т-клеток может инициировать либо взаимодействие Fas-антигена с его лигандом, либо ФНО с рецептором ФНО. Затем запускается цепь передачи сигналов, которая приводит к активации ИЛ-1|3-конвертирующих протеаз, опосредующих апоптоз.
ФНО-а секретируется активированными макрофагами наряду с ИЛ-1, ИЛ-2 и колониестимулирующими факторами, регулирующими воспалительную реакцию, а также стимулирующими другие иммунокомпетентные клетки, усиливая их пролиферацию. При этом ФНО-а так же, как и ИЛ-1, высвобождаемые на ранней стадии иммунного ответа, служат сигналом для эндотелиальных клеток при привлечении лимфоцитов из кровотока, активируют фагоцитарные клетки еще до полного развития Т-клеточного ответа, и, наконец, определяют тип Т-клеточного ответа (Txl или Тх2). Поэтому увеличение содержания ФНО-а может быть следствием активации макрофагов. Но учитывая выявленное снижение активности опсонофагоцитарной системы в периферической крови, активация тканевых макрофагов представляется наиболее реальной причиной повышения содержания ФНО-а, о чем свидетельствуют многочисленные литературные данные. Формирование местного первичного иммунного ответа с участием макрофагов может быть вызвано уже изначально имеющимся дефектом меланоцитов, опосредованным каким-либо повреждающим фактором, возможно, под воздействием оксидативного стресса. Почему именно пигментные клетки подвергаются деструкции, на сегодняшний день не ясно. Предполагают, что гибель меланоцитов обусловлена генетически детерминированной их "слабостью" в отношении ряда повреждающих факторов.
Под нашим наблюдением находилось 225 пациента с витилиго из них 155 женщин и 70 мужчин. Возраст составил от 6 до 72 лет, средний возраст – 29,9 лет. Длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 43 лет, 3 пациентов имели витилиго с рождения. В исследуемую группу были включены пациенты с 2-4 типом кожи по Фицпатрику с поражением не более 40% кожного покрова, пациент не являлся идеальной кандидатурой при локализации процесса на тыльной поверхности кистей и/или стоп (акральное витилиго). Пациенты с универсальным витилиго на лечение не принимались. Количество процедур варьировалось от 5 до 63 и в среднем составляло 21. Пациенты получали процедуры 2-3 раза в неделю.
В результате лечения аппаратом Multiclear положительный клинический результат наблюдался у 157 пациентов (70%). Положительным считался результат при частичной или полной репигментации высыпаний. У 45 пациентов (20%) отмечалась полная репигментация. Эффект от лечения проявлялся в виде уменьшения площади и появлением репигментаций внутри пятна витилиго, которые постепенно сливались и заполняли весь очаг депигментации. На здоровой коже, прилегающей к обрабатываемому участку, при этом появлялась гиперпигментация, которая со временем проходила. Однако у 7 пациентов (3,3%) через 2-3 месяца на участках с восстановленным пигментом вновь появились очаги депигментации. Частичная репигментация в области стоп и кистей была достигнута у 3 пациентов (1,5%). Надо отметить, что данный метод давал хорошие результаты при локализации витилиго на половом члене.
Эффективность применяемой методики аппаратом Multiclear варьировалась в различных группах пациентов. Так наилучший эффект наблюдался у лиц молодого возраста до 50 лет со смуглой кожей 3-4 тип по Фицпатрику, на очагах, где пигмент пропал не полностью и волосы не потеряли окраску. Лучше всего пигмент восстанавливался в области лица. Эффект практически отсутствовал у светлокожих блондинов, на длительно существующих очагах и при локализации высыпаний на кистях и стопах.
После проведенного лечения аппаратом Multiclear у больных так же наблюдались положительные изменения иммунного статуса. Мы выявили достоверное повышение абсолютного количества лимфоцитов, абсолютного и относительного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), абсолютного и относительного количества Т-хелперов (CD4), абсолютного и относительного содержания Т-киллеров (CD8) по отношению к исходным значениям. Также снижалось содержание исходно повышенных ИЛ-1 и ИЛ – 4, а также ФНО. Степень снижения напрямую коррелировала с клиническим эффектом лечения, степенью репигментации.
Результаты наших научных исследований свидетельствуют о недостаточности Т-клеточного звена. Однако лечение аппаратом Multiclear, дает положительный эффект, не только в виде репигментация, но и в виде коррекции иммунного статуса этих больных.
Пинсон И.Я., Верхогляд И.В.
Российская Медицинская Академия Последипломного Образования
кафедра дерматовенерологии и клинической микологии